500년 전 조선 시대. 전설의 피리 만파식적이 요괴 손에 넘어가 세상이 시끄럽자, 신선들은 당대 최고의 도인 천관대사(백윤식 분)와 화담(김윤석 분)에게 도움을 요청해 요괴를 봉인하고 만파식적을 둘로 나눠 두 사람에게 각각 맡긴다.
 한편, 천관대사의 망나니 제자 전우치(강동원 분)가 둔갑술로 임금을 속여 한바탕 소동을 일으키자, 신선들은 화담과 함께 천관대사를 찾아간다. 그러나 천관대사는 누군가에게 살해당하고 피리 반쪽이 사라진다. 범인으로 몰린 전우치는 자신의 개 초랭이(유해진 분)와 함께 그림 족자에 봉인된다.
 요괴 잡는 도사도 어느덧 전설이 된 2009년 서울. 어찌 된 일인지 과거 봉인된 요괴들이 하나 둘 다시 나타나 세상을 어지럽힌다. 이제는 신부, 스님, 점쟁이로 제각각 은둔 생활을 즐기던 신선들은 다시 모여 화담을 찾지만, 500년 전 수행을 이유로 잠적한 그는 생사조차 알 수 없다.
 고심 끝에 신선들은 박물관 전시품이 된 그림 족자를 찾아 전우치와 초랭이를 불러낸다. 요괴들을 잡아 오면 봉인에서 완전히 풀어주겠다는 제안에 마지못해 요괴 사냥에 나선 전우치. 그러나 전우치는 요괴 사냥은 뒷전인 채 달라진 세상 구경에 바쁘고, 한술 더 떠 과거 첫눈에 반한 여인과 똑같은 얼굴을 한 서인경(임수정 분)을 만나 사랑 놀이까지 시작한다. 전우치 때문에 골치를 앓는 신선들 앞에 때마침 화담이 나타나지만, 화담은 만파식적의 행방을 두고 전우치와 대적하는데…